Фильм по мотивам вселенной игры «Сталкер», основанной, в свою очередь, на произведении братьев Стругацких «Пикник на обочине». В 2006 году в окрестностях Чернобыльской АЭС произошёл новый ужасный катаклизм, в результате которого вокруг электростанции образовалась так называемая Зона Отчуждения. Зона сразу стала объектом пристального внимания всего мира из-за своих необычных, мистических свойств. Она породила аномальные явления, противоречащие всем известным законам физики, и новые формы жизни. Люди начали находить в Зоне странные предметы, обладающие различными феноменальными свойствами. Со временем в Зоне образовалось сообщество, основной составляющей которого являются сталкеры - люди, выбравшие Зону в качестве своего места обитания и ставшие её неотъемлемой частью.

Сериал рассказывает о приключениях братьев Сэма и Дина Винчестеров, которые путешествуют по Соединённым Штатам на чёрном автомобиле Chevrolet Impala 1967 года, расследуют паранормальные явления, многие из которых основаны на американских городских легендах и фольклоре, и сражаются с порождениями зла, такими как демоны и призраки.